Convergență și divergență dezvoltamentală în modelele de celule stem umane ale autismului

Conform nature.com, studiile genetice realizate în ultimele două decenii asupra tulburării de spectru autist (ASD) au identificat peste 100 de gene care conțin mutații rare de risc. În ciuda acestei heterogenități considerabile, analizele transcriptomice și epigenetice au evidențiat modele convergente de dereglementare în creierul postmortem al pacienților cu ASD.

👉 Colecție extinsă de linii celulare pentru studierea ASD

Pentru a identifica mecanismele comune și distincte asociate mutațiilor legate de ASD, am elaborat o mare colecție de pacienți cu celule madre pluripotente induse umane (hiPS), constând din 70 de linii de celule hiPS, după un control riguros al calității, reprezentând 8 mutații asociate ASD, ASD idiopatic și 20 de linii din indivizi de control neafectați. Am utilizat aceste linii de celule hiPS pentru a genera organoizi corticale umani, profilând prin secvențiere RNA la patru momente distincte, până la 100 de zile după diferențierea in vitro.

👉 Mecanisme moleculare comune și validate în progenitorii neuronali

În primele etape, au avut loc cele mai mari schimbări specifice ale mutației, dar diferitele mutații au convergent asupra schimbărilor transcripționale comune pe măsură ce dezvoltarea a progresat. Am identificat o rețea comună de interacțiuni RNA și proteine, care a fost îmbogățită în genele de risc pentru ASD și prevăzută să conducă la schimbările observate în expresia genelor.

Screeningul CRISPR-Cas9 al acestor regiuni suprascrise de molecule candidate în progenitorii neuronali umani induși a validat efectele moleculare convergente la nivelul acestora. Aceste date ilustrează modul în care riscul asociat formelor genetic definite de ASD poate fi propagat prin reglementarea transcripțională pentru a afecta căile deregulate convergent, oferind o nouă perspectivă asupra impactului convergent al riscului genetic ASD asupra neurodezvoltării umane.